รู้จักกับ Double-blind, placebo-controlled trial
ทุกวันนี้ สังคมกำลังให้ความสนใจกับ "ประสิทธิภาพ" (efficacy) ของวัคซีนประเภทต่างๆ กันมาก ว่าแต่ว่า กว่าที่เราจะรู้ว่าวัคซีนแต่ละอันใช้ได้ดีหรือไม่ดีแค่ไหน เราจะต้องผ่านอะไรมามาก?
ปัจจุบันเราเริ่มมีวัคซีนสำหรับ COVID-19 ออกมายังท้องตลาดมากมาย ซึ่งแต่ละวัคซีนก็ใช้เทคโนโลยีในการสร้างภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันไป (สามารถอ่านเพิ่มเติมได้ที่ [1]) และแต่ละยี่ห้อก็มี efficacy ที่รายงานจากการทดลองต่างกันออกไป
ก่อนที่จะพูดถึงการหา efficacy ของวัคซีนได้ เราต้องทำความเข้าใจหลักการทำงานของวัคซีนง่ายๆ เสียก่อน
โดยปรกติคนเราจะสามารถหายจากเชื้อไวรัสได้เองอยู่แล้วโดยที่เราไม่ต้องทำอะไรเพิ่มเติมเลย โดยร่างกายจะค่อยๆ สร้างภูมิคุ้มกันขึ้นมาเองจากเชื้อไวรัสที่อยู่ในร่างกาย อย่างไรก็ตาม เป็นที่น่าเสียดายว่าสำหรับผู้ป่วยหลายๆ กรณี การทำงานของร่างกายกลับล้มเหลวไปเสียก่อนที่จะสร้างภูมิคุ้มกันเหล่านี้ได้สำเร็จ ซึ่งการออกแบบวัคซีนก็คือการพยายามสอนให้ร่างกายสามารถจดจำ และสร้างภูมิต่อไวรัสได้ ก่อนที่จะเจอตัวจริงๆ เปรียบได้กับการแจกใบปลิวที่มีรูปพรรณสัณฐานของฆาตกรรมต่อเนื่องให้กับตำรวจ ก่อนที่ผู้ร้ายจะลักลอบเข้ามาในเมือง
วิธีหนึ่งที่เราคิดว่าอาจจะใช้ยืนยันการทำงานของวัคซีน ก็คือการวัด "ภูมิ" ที่เกิดขึ้น หากเราสามารถพิสูจน์ได้ว่าการฉีดวัคซีนนั้นทำให้ "ภูมิคุ้มกัน" นั้นเพิ่มขึ้นมาเป็นอย่างมากเทียบกับไม่ฉีด ก็เท่ากับว่าวัคซีนนั้นได้ผลดีใช่ไหม?
ปรากฏว่าความเป็นจริงแล้วมันไม่ได้ง่ายเช่นนั้น เพราะภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นนั้นเป็นเพียง "โมเลกุล" ที่ร่างกายสร้างขึ้นมา ยิ่งถ้าเป็นโรคใหม่ที่ไม่ค่อยรู้จักกันแล้วนั้น เราพูดได้ยากว่าโมเลกุลที่เรากระตุ้นให้ร่างกายสร้างขึ้นมานี้มีผลอย่างไรต่อไวรัส สามารถยับยั้งการติดเชื้อได้หรือไม่ แม้กระทั่งในหมู่ผู้ป่วยจากไวรัสเอง เรากลับพบว่าผู้ที่หายจากการติดเชื้อแล้วนั้น (ซึ่งเป็นที่แน่ชัดว่าร่างกายเขาสามารถกำจัดเชื้อได้หมด) กลับมีระดับภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันมาก บางรายที่ติดหนักกลับไม่ค่อยมีภูมิขึ้นเท่าที่ควร ในขณะที่บางคนที่ไม่แสดงอาการเลยอาจจะมีภูมิขึ้นมากหรือน้อยก็ได้
การตรวจ antibody อาจจะช่วยยืนยันได้ว่าผู้ที่ตรวจนี้เคยติดเชื้อ หรือได้รับวัคซีนมาแล้วหรือยัง แต่แม้กระทั่งทาง FDA ของสหรัฐเองก็ออกประกาศมาว่า antibody test นั้นไม่สามารถนำมาใช้บ่งบอกถึง immunity ของผู้ตรวจได้[2] เราจึงไม่ควรยึดติดกับตัวเลขภูมิคุ้มกัน เพียงเพราะว่าวัคซีนนี้ให้ค่าภูมิคุ้มกันที่สูงในหมู่ทดลอง ไม่ได้จำเป็นจะต้องหมายความว่าวัคซีนนี้จะกันการติดโรคได้ดีเสมอไป เพราะกลไกของร่างกายนั้นมันซับซ้อนกว่านั้นมาก
นอกไปจากนี้ ภูมิคุ้มกันยังเปรียบได้กับปริศนาเพียงส่วนเดียวเท่านั้น เปรียบได้กับการบอกว่าเราผลิตลูกกุญแจออกมาได้มากน้อยเพียงใด โดยที่ไม่ได้ดูเลยว่ากุญแจเหล่านั้นจะเสียบเข้าแม่กุญแจได้หรือไม่ และการตรวจภูมินั้นไม่สามารถทำนายได้เลยว่าตัวเลขภูมิที่เราวัดกันนั้นจะตอบสนองอย่างไร เมื่อเราต้องเจอกับสายพันธุ์ไวรัสที่แตกต่างกันออกไป
เราอาจจะคิดว่าถ้างั้นลองเอา antigen (ผิวของไวรัส) มาผสมกับเลือดอะไรแบบนี้เลยไม่ได้เหรอ แล้วดูว่ามันจับกันดีแค่ไหน ซึ่งวิธีนี้ก็สามารถพอทำได้ และก็มีการทำกัน เป็นวิธีที่ดีกว่าการดูแต่ภูมิอย่างเดียว และมีการนำเอาสายพันธุ์ของไวรัสเข้ามาเกี่ยวข้อง แต่มันก็เป็นเพียงการจับตัวกันในอุดมคติ ในห้องทดลอง ทั้งๆ ที่ในชีวิตความเป็นจริงมันมีกลไกอย่างอื่นของร่างกายอีกมากที่ทำให้ซับซ้อนกว่านั้น นอกจากนี้เรายังบอกไม่ได้ว่ามันกันได้แค่ไม่ตาย หรือกันติดเชื้อ กันอาการหนัก ผลข้างเคียงเป็นอย่างไร ฯลฯ
วิธีเดียวที่จะลองให้ทราบได้แน่ๆ ก็คือการทดลองให้ผู้ได้รับวัคซีน ไป "ติด" จริงๆ โดยทางทฤษฎีแล้วเราสามารถเอาคนที่ได้รับวัคซีนมาฉีดเชื้อเข้าไป แล้วก็นับดูว่ามีติดเชื้อกี่คน แต่วิธีนั้นค่อนข้างไร้มนุษยธรรมไปหน่อยโดยเฉพาะกับโรคที่สามารถทำให้เสียชีวิตได้ แม้ว่าเราจะมีการใช้วิธีนี้กับสัตว์ทดลองอยู่บ้าง และก็ให้ข้อมูลเรามากก่อนที่จะนำมาทดลองกับคนจริง แต่สัตว์กับคนก็มีความแตกต่างกันอยู่ดี และสุดท้าย ก็ต้องเป็นคนนี่แหล่ะ ที่จะบอกเราได้ว่าวัคซีนนั้นใช้กับคนได้ดีแค่ไหน
ซึ่งหากเราไม่สามารถจงใจทำให้อาสาสมัครร่วมทดลองติดเชื้อ สิ่งที่ดีที่สุดถัดไปก็คือการให้เขา "ได้รับความเสี่ยงที่จะติดเชื้อ" โดยการ... ลองไปใช้ชีวิตประจำวันจริงๆ นี่แหล่ะ (ที่ทุกวันนี้ก็เสี่ยงมากอยู่แล้ว) เอาคนมาฉีดวัคซีน แล้วปล่อยให้เขากลับบ้าน ไปทำงาน หรือทำอะไรที่คนปรกติเขาทำ แล้วค่อยกลับมาดูว่าติดเชื้อกี่คน
แต่!!! ถ้าเราทำแค่นี้เลย จะมีปัญหาอย่างหนึ่ง ลองดูข้อมูลในชีวิตจริงก็ได้ ปัจจุบันมีบุคคลากรทางการแพทย์ในไทยที่ได้รับวัคซีน Sinovac-Sinovac แล้ว 677,348 คน[3] และมีพบผู้ที่ติดเชื้อ 618 คน ถ้าเช่นนั้นเราสามารถหาร 618/677,348 x 100 = 0.091% เทียบเท่ากับว่ากันโรคได้ถึง 99.9% ใช่หรือไม่?
คำตอบก็คือ "ไม่ใช่" เพราะเราไม่ทราบว่าในหมู่บุคลากรทางการแพทย์ 677,348 คนนั้น ได้รับความเสี่ยงในการติดเชื้อมากน้อยแค่ไหน เท่ากันหรือไม่ สมมติว่าภายใน 677,348 คนนั้น มีเพียง 618 คนที่ไปสัมผัสผู้ป่วยมา ที่เหลือ PPE และการ social distancing ป้องกันได้หมด ไม่มีความเสี่ยงติดเชื้อแต่แรกอยู่แล้ว แล้วบังเอิญว่า 618 คนนั้นเป็นคนที่ติดเชื้อทั้งหมด เราก็จะได้ว่าไวรัสนี้ป้องกันได้ 0% แต่หากทั้ง 677,348 คนนั้นได้ไปกลิ้งเกลือกกับเชื้อโควิดและควรจะติดด้วยกันทั้งหมดหากไม่ได้รับวัคซีน efficacy ของวัคซีนนี้ก็จะเป็น 99.9% อย่างที่ว่า ดังนั้นหากพิจารณาเพียงแค่บุคคลากรทางการแพทย์ 618 จาก 677,348 คนนี้ เราบอกได้แค่ว่าไวรัสป้องกันได้อยู่สักตัวเลขหนึ่งระหว่าง 0-99.9% ซึ่งไม่ได้มีความมหมายอะไรเท่าไหร่
ดังนั้น สิ่งที่นักวิจัยทางการแพทย์ทำ ก็คือการพยายามหาว่าในกลุ่มทดลองนี้ควรจะมีคนที่ติดเชื้อหากไม่ได้รับวัคซีนกี่คน ผ่านสิ่งที่เรียกว่า "placebo-controlled" นั่นก็คือการเพิ่มกลุ่มศึกษาอีกกลุ่มหนึ่ง ซึ่งได้รับการสุ่มในแบบเดียวกันกับกลุ่มทดลอง มีชีวิตประจำวัน และความเสี่ยงที่จะได้รับ ไม่แตกต่างกันเท่าไหร่ และสิ่งเดียวที่แตกต่างกันก็คือกลุ่มนี้นั้นไม่ได้รับวัคซีน
แต่หากเราทำแค่นั้น คือมีผู้ทดลองที่ไม่ได้รับวัคซีน ผลก็คือพฤติกรรมของสองกลุ่มนี้จะไม่ได้มีความเสี่ยงเท่ากันอีกต่อไป แน่นอนว่าผู้ที่รู้ตัวว่าได้รับวัคซีนแล้วจะประพฤติตัวแตกต่างออกไป อาจจะกังวลน้อยลง ออกไปข้างนอกมากขึ้น หรืออาจจะตรงกันข้าม ดังนั้นเราจึงต้องมีการให้วัคซีน "หลอก" โดยที่ผู้รับส่วนหนึ่งได้รับวัคซีนปลอม ที่มีเพียงน้ำเกลือเปล่าๆ ไม่ได้มีตัววัคซีนอยู่ โดยไม่สามารถรู้ได้ว่าวัคซีนที่ตัวเองกำลังได้รับนั้น เป็นวัคซีนจริงหรือไม่ (ซึ่งจะต้องระบุเงื่อนไขว่าท่านอาจจะเป็นส่วนหนึ่งของ placebo-controlled เอาไว้ในข้อตกลงที่เป็นอาสาสมัครร่วมทดลอง) เราเรียกขั้นตอนนี้ว่า blind placebo-controlled
แล้วสุดท้าย เพื่อให้แน่ใจว่าหมอผู้สังเกตอาการณ์ไม่ได้พยายามเอาอคติตัวเองมาเกี่ยวข้อง แพทย์ผู้เก็บตัวอย่าง ฉีดยา ฯลฯ จึงต้องไม่ทราบเช่นเดียวกัน ว่ายาที่กำลังฉีด หรือคนไข้ที่กำลังดูอาการอยู่นั้น อยู่ในกลุ่ม study หรือกลุ่ม control กันแน่ เพื่อให้มีการเก็บข้อมูลอย่างไม่ลำเอียงที่สุด เนื่องจากทั้งผู้ได้รับวัคซีน และผู้ให้วัคซีน ต่างก็ไม่รู้ด้วยกันทั้งคู่ เราจึงเรียกมาตรฐานการทดลองในลักษณะนี้ว่า "Double-blind placebo-controlled study" ซึ่งนี่เป็นมาตรฐานในการทดลองยาปัจจุบันที่ยอมรับกันทั่วโลก
ซึ่งหากเราทำ double-blind placebo-controlled study แล้ว เราสามารถอิง efficacy ได้จากการเปรียบเทียบอัตราการติดเชื่้อระหว่างกลุ่มสองกลุ่มได้โดยตรง ถ้าหากว่าทั้งสองกลุ่มนี้มีการติดเชื้อที่ไม่แตกต่างกัน ก็แสดงว่าวัคซีนนั้นไม่ได้ผล แต่ถ้าหากกลุ่มที่ได้รับยาจริง (ซึ่งทั้งหมอและคนไข้ต่างก็ไม่รู้ว่าเป็นใคร) มีอัตราการติดที่น้อยกว่าเป็นอย่างมาก ก็เห็นได้ชัดว่าจะเป็นเพราะปัจจัยอื่นใดอีกไม่ได้ นอกไปจากวัคซีนจริงที่ได้รับนั่นเอง
ตัวอย่างเช่น สมมติว่าเรามีกลุ่มทดลองสองกลุ่ม แบ่งเป็นกลุ่มละ 10,000 คน โดยสุ่ม ได้รับการฉีด "วัคซีน" ด้วยกันในเวลาใกล้เคียงกัน (เพียงแต่กลุ่มนึงในเข็มฉีดยานั้นไม่มีวัคซีนอยู่) และมีพื้นฐานทุกอย่างเหมือนกันทั้งสองกลุ่ม หลังจากเวลาผ่านไป กลุ่มที่ได้รับวัคซีนหลอก (placebo) นั้น มีผู้ติดเชื้อทั้งสิ้น 100 คน ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับวัคซีนจริงนั้น มีผู้ติดเชื้อเพียงแค่ 3 คน เราสามารถอนุมานได้ว่า หากไม่มีวัคซีนกลุ่มทดลองก็ควรจะมีผู้ติดเชื้อใกล้เคียงกันที่ 100 คน วัคซีนจึงป้องกันอาการติดเชื้อไป 97 คนจาก 100 วัคซีนจึงมี efficacy 97%
และนี่คือมาตรฐานสากล ที่วัคซีนชนิดใหม่ทุกตัวจะต้องผ่านการทดสอบ ก่อนที่ WHO จะยอมรับได้ ซึ่งสำหรับโควิด-19 นี้ WHO ตั้ง efficacy ขั้นต่ำที่สุดอยู่ที่ 50% วัคซีนใดที่ต่ำกว่านี้จะไม่ได้รับการยอมรับจาก WHO
สำหรับการผสมวัคซีนที่เป็นประเด็นอยู่นั้น ถึงแม้ว่าเราจะมีผลการศึกษา double-blind placebo-controlled ของทั้งวัคซีนเข็มที่ 1 และเข็มที่ 2 แล้ว แต่ก็ยังไม่เคยมีการทำ Double-blind placebo-controlled ในกรณีนี้อย่างเป็นทางการ เราจึงไม่สามารถตอบได้ว่า efficacy แท้จริงของวิธีนี้เป็นเช่นไร (และมีผลข้างเคียงเป็นอย่างไร) และจนกว่าจะมีผลการทดสอบกลไกการฉีดวัคซีนวิธีนี้ ด้วยการทดสอบนี้อย่างเป็นทางการ ยังไม่เป็นที่แน่ชัดว่า WHO จะอนุมัติได้หรือไม่อย่างไร
ซึ่งเราก็คงต้องติดตามกันต่อไป แต่ในปัจจุบันนี้เท่าที่ผู้เขียนทราบ ยังไม่ได้มีประเทศหรือหน่วยงานใดวางแผนที่จะทำ double-blind placebo-controlled study ของวัคซีนผสมเข็มแรก sinovac เข็มสอง astra zeneca อย่างเป็นทางการ
อ้างอิง/อ่านเพิ่มเติม:
[1] https://www.facebook.com/matiponblog/photos/1510926529117548/
[2] https://www.fda.gov/medical-devices/safety-communications/antibody-testing-not-currently-recommended-assess-immunity-after-covid-19-vaccination-fda-safety
[3] https://www.facebook.com/photo?fbid=6472864349397688&set=pcb.6472877082729748
Search